Os pequenos gigantes, seus prós e antis

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Assinatura Adriana
Assinatura Camila 1

Em tempos de pandemia, o invisível mostra o seu poder.

Embora capazes de desnudar as nossas vulnerabilidades e causar reflexões sobre a coletividade, os microrganismos geralmente passam despercebidos. Se pudéssemos enxergá-los, os veríamos por todos os lugares. Juntos constituem grande parte do peso de carbono entre os seres vivos, pesando menos do que o total de plantas do planeta, mas muito mais do que todos os animais juntos [1].

A importância dos microrganismos é enorme. Eles atuam na quebra da matéria orgânica, movimento e troca de nutrientes na água e solo. São essenciais à promoção de saúde e crescimento de plantas e animais, para os quais disponibiliza vitaminas e inúmeras outras moléculas, auxiliando também na defesa contra outros microrganismos de fato maléficos, conhecidos como patógenos. Eles ainda nos auxiliam com a produção de alimentos fermentados e diversos outros processos industriais. Também nos fornecem opções inovadoras para o avanço de processos biotecnológicos das áreas alimentícia, têxtil, cosmética, industrial e clínica, por exemplo. Muitas substâncias derivadas de microrganismos possuem atividade antimicrobiana, imunossupressora (tratamento de uma doença autoimune ou para evitar rejeição de um transplante), anticâncer e anti-inflamatória, propiciando alternativas em aplicações terapêuticas e futuros tratamentos para doenças humanas [2].

Seja em uma porção de solo, uma planta ou nosso próprio corpo, eles estão presentes e em atividade constante! Estes pequenos seres vivem batalhando por espaço e recursos, e os resultados destas interações afetam o ambiente que eles habitam como um todo. Nessa disputa, batalham  fungos, protozoários, alguns vírus, às vezes microalgas (em águas e solo), mas, sobretudo, bactérias.

Bactérias possuem uma grande capacidade de crescimento e empregam estratégias eficientes de adaptação a condições adversas, influenciando diretamente os seres com os quais elas interagem [3]. A microbiota intestinal humana, por exemplo, é constituída essencialmente de bactérias que podem pesar mais que o nosso próprio cérebro [4]. Mas isso é ótimo, pois a maioria delas é nossa aliada! Os diferentes “tipos” de bactérias, sua presença e atividade têm mostrado uma relação cada vez maior com o nosso sistema imunológico e diferentes condições tais como a obesidade, a ansiedade e a depressão [4]. Determinadas espécies são extremamente benéficas para fortalecer nossa saúde, assim como aquelas encontradas em probióticos. Entretanto, existem outras poucas que são capazes de causar infecções cada vez mais difíceis de serem tratadas, e devemos estar atentos a essas!

Tendo em vista a importância que os microrganismos têm em nossas vidas, é essencial que possamos nos familiarizar com eles e com os meios que temos para combatê-los. A redução de problemas futuros relacionados ao crescente número de infecções depende de nossa atitude coletiva, bem como de nossa responsabilidade ao usar antimicrobianos.


Sua saúde não depende só de você, mas das bactérias presentes no seu intestino


Antimicrobiano, antibiótico e tantos outros “antis”

O controle de microrganismos patogênicos é essencial para a redução do número de doenças infecciosas em humanos, animais e até mesmo plantas! O termo antimicrobiano possui um amplo sentido e se refere a todos os agentes capazes de matar ou inibir o crescimento de microrganismos.

De modo geral, os antimicrobianos podem ser classificados de acordo com a origem do agente (natural ou sintetizado pelo homem), o microrganismo que ele mata ou inibe  e como ele o faz. Alguns produtos você conhece bem, como os desinfetantes de ambientes, objetos e superfícies, os defensivos agrícolas para o controle de doenças vegetais, os antissépticos para tecidos vivos (lembra do famoso Merthiolate?) e os medicamentos usados para a prevenção ou tratamento de infecções que acometem seres humanos e animais em geral [5 – 8].

Para animais, os antimicrobianos são geralmente classificados como antibacterianos, antifúngicos, antivirais e antiparasitários [2, 5]. O termo antibiótico é amplamente utilizado na prática clínica para se referir aos medicamentos contra as bactérias, embora, em um sentido estrito, se refira às substâncias naturais produzidas por um organismo e com atuação sobre a morte ou inibição do crescimento de outro [5 – 7]. A penicilina é um exemplo de substância produzida por alguns tipos de fungos e que nós utilizamos contra as bactérias [6, 9].

As substâncias antibióticas naturais são feitas pelos microrganismos na natureza  para ajudá-los na competição por espaço e recursos, auxiliando o microrganismo produtor a se defender e aumentar suas chances de sobrevivência e proliferação no ambiente em que se encontra [10]. Entretanto, é possível também que essas substâncias sejam apenas uma mensagem química (sim, os microrganismos conversam enviando moléculas!) de um microrganismo para o outro [11].

Quando administramos um antimicrobiano, em geral, ocorre a distribuição da droga por todo o corpo. O “caminho” e a concentração corporal da substância irão variar de um indivíduo para outro e segundo algumas características, como, por exemplo: toxicidade seletiva; dosagem; solubilidade em líquidos corporais; resistência à acidez estomacal e proteínas do sangue; via de administração (ex.: oral, intravenosa, dérmica e inalatória), e correta utilização (cumprimento da indicação médica para a frequência de administração e duração do tratamento), entre outras.

As reações e os efeitos adversos associados a um medicamento têm relação com seu potencial para causar danos, sejam eles oriundos da utilização da droga, ou das características químicas ou biológicas intrínsecas à substância [5, 12, 13]. Importante destacar que o abuso, o mau uso, a intoxicação, a falha terapêutica e os erros de medicação também são problemas relacionados ao uso de medicamentos [8, 13, 14].


Como atingir o microrganismo causador da infecção sem afetar as nossas próprias células?

O conceito da toxicidade seletiva é a base conceitual por detrás da utilização de antimicrobianos em animais, isto é, espera-se que a droga mate ou iniba o crescimento e a proliferação do microrganismo causador da infecção, mas sem danificar hospedeiro [5]. É preferível que os alvos de medicamentos sejam estruturas ou processos metabólicos presentes no microrganismo causador da infecção, mas ausentes ou diferentes daqueles do hospedeiro [5]. Em relação a isso, a parede celular é um bom exemplo de diferencial porque esta estrutura não faz parte das células animais. Ela é constituída essencialmente de peptidoglicano em bactérias [5, 15], e de quitina e glucana em fungos [5, 16].

Por outro lado, quando os alvos se assemelham aos constituintes ou processos celulares do hospedeiro, maiores são as possibilidades de efeitos indesejados devido à presença ou ação da droga. Um exemplo é a comparação entre o ergosterol e o colesterol, constituintes da membrana celular de fungos e humanos, respectivamente. Apesar de serem moléculas diferentes, apresentam semelhanças estruturais e funcionais que podem levar à redução da toxicidade seletiva das drogas que miram o alvo ergosterol [5, 16].

Ao observar a árvore da vida e a evolução biológica na Terra, bactérias são mais distantes dos seres humanos do que fungos, protozoários e helmintos [17, 18]. Assim, dispomos de um menor número de alvos específicos contra fungos ou parasitas, uma vez que estes microrganismos apresentam maiores semelhanças com as estruturas e os processos celulares de animais [5, 16, 19]. Além do fator biológico, a questão econômica também interfere no número de medicamentos oferecidos para um determinado agente [20].

Em relação às doenças parasitárias, embora com um grande número de ocorrências e mortes em todo o mundo – sobretudo entre os trópicos e em locais em situação de extrema pobreza ou condições precárias de saneamento e higiene – poucos medicamentos são desenvolvidos e amplamente disponibilizados, muito devido a questões econômicas [19, 21]. Nesses locais, as principais estratégias de prevenção e controle de doenças parasitárias estão relacionadas à vacinação e ao combate de agentes transmissores, assim como o mosquito transmissor da malária, a principal doença parasitária do mundo [19, 22].

Mas, e os vírus? Vírus e bactérias são os principais causadores de infecções em animais [5]. Porém, ao contrário de bactérias e outros microrganismos que se proliferam entre as células do hospedeiro, os vírus são intracelulares obrigatórios. Eles geralmente são constituídos de uma molécula de DNA ou RNA envolta por um revestimento protéico, o qual, às vezes, também abriga algumas proteínas essenciais ao processo de infecção. Dessa forma, os vírus não possuem capacidades metabólicas ou de crescimento, necessitando entrar em uma célula hospedeira para se proliferar e, em seguida, infectar novas células. Assim, é difícil inibir a replicação viral sem afetar as células do hospedeiro, seja por meio da ação de um antiviral ou dos anticorpos de nosso sistema imunológico. Porém, alguns medicamentos possuem uma boa toxicidade seletiva por mirar em uma estrutura diferencial entre vírus e humanos. Esse é o caso do aciclovir, que mira em uma enzima que replica o DNA de alguns “tipos” de vírus da herpes, mas não afeta a enzima que replica o DNA humano [3, 5, 23].


Antibióticos contra bactérias

Antibióticos agem essencialmente contra bactérias e possuem vários alvos seletivos porque, conforme comentado acima, a estrutura e o funcionamento celular de bactérias e animais apresentam certas diferenças importantes. Entretanto, mesmo diante de diferenças mais pronunciadas entre células bacterianas e animais, alguns antibióticos podem apresentar alta toxicidade a células humanas.

Por exemplo, a semelhança das membranas celulares de procariotos e eucariotos torna a toxicidade seletiva mais crítica para a membrana do que para a parede celular, ausente em humanos. Também, as drogas que interferem na síntese proteica podem afetar as mitocôndrias humanas, uma vez que os ribossomos bacterianos são mais semelhantes aos destas organelas, mas não àqueles da maquinaria celular citoplasmática. Por esta razão, alguns antibióticos podem apresentar hepatotoxidade e nefrotoxidade, entre outras interferências. Além disso, algumas drogas são pouco absorvidas pelo intestino e não devem ser administradas por via oral [9, 24].

De todo o modo, se os antibióticos afetam essencialmente as bactérias e elas nos causam infecções, porque seria um problema utilizá-los?

Primeiramente, não são elas que causam, mas apenas algumas delas.

Em segundo lugar, e de modo geral, a utilização de antibióticos afeta todas as bactérias do corpo, sobretudo as do intestino, em caso de ingestão oral.

Nesse sentido, perder o apoio das nossas aliadas não é uma boa ideia. Sobretudo porque o consumo inadequado de medicamentos é a principal causa do surgimento de bactérias resistentes a antibióticos. Uma mesma bactéria pode ser resistente a uma ou várias drogas. Atualmente, muitas cepas apresentam resistência até contra os medicamentos mais potentes [24, 25].


A importância da coletividade

A humanidade já passou por diversas pandemias e atualmente tenta lidar com o surgimento de um vírus contra o qual ainda não sabemos bem como lidar. De fato, hoje nosso inimigo é o COVID-19, mas já temos sérios problemas em relação ao tratamento de infecções causadas por bactérias resistentes a antibióticos.

Embora tenhamos avançado em relação ao desenvolvimento de antibióticos nos últimos 50 anos, com o tempo e o intenso consumo, muitos medicamentos deixaram de fazer efeito devido à aquisição de resistência pelas bactérias. Já demandamos por novos antibióticos, mas o processo de encontrar, testar e comercializar uma nova substância não é tão rápido e versátil quanto o metabolismo e a rápida evolução bacteriana, que permitem a aquisição da resistência.

Além disso, o desenvolvimento de novos antibióticos pode não ser economicamente viável para muitas empresas do ramo farmacêutico, tendo em vista o longo período de estudo e empenho necessários à disponibilização de drogas com baixo preço de mercado e curto período de utilização pelos pacientes [20, 26, 27, 28].

Com o avanço do surgimento e disseminação de bactérias resistentes ou multirresistentes (as “superbactérias”), estamos perdendo a capacidade de tratar as infecções causadas por elas, isto é, infecções comuns já causam muitas mortes pela falta de tratamento. O impedimento desse avanço está diretamente relacionado ao uso racional de antibióticos, o que depende da atitude de todos nós.

Ao olhar presente e passado, talvez estejamos aprendendo mais sobre algumas coisas essenciais: i) devemos conhecer um pouco mais sobre os pequenos seres “invisíveis”; ii) a precaução pode salvar vidas e a Ciência pode nos ensinar o caminho; iii) mais que individualidade, a vida pede coletividade para combatermos eventuais problemas ocasionados por infecções microbianas.


Referências bibliográficas

[1] Bar-On et al. (2018) The biomass distribution on Earth. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(25), 6506-6511.

[2] Pham et al. (2019) A review of the microbial production of bioactive natural products and biologics. Frontiers in Microbiology, 10, 1404.

[3] Rowan-Nash et al. (2019) Cross-domain and viral interactions in the microbiome. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 83(1), e00044-18.

[4] Dinan et al. (2015) Collective unconscious: how gut microbes shape human behavior. Journal of Psychiatric Research, 63, 1-9.

[5] Purssell (2020) Antimicrobials. In Understanding Pharmacology in Nursing Practice. Springer, pp. 147-165.

[6] ReAct Group “What are antibiotics?”. Página visitada em 08/05/2020. https://www.reactgroup.org/toolbox/understand/antibiotics/

[7] Antimicrobial Resistance Learning Site “Antimicrobials”. Página visitada em 08/05/2020. https://amrls.cvm.msu.edu/pharmacology/antimicrobials/antimicrobials-an-introduction

[8] Melo et al. (2012) Guia de Antimicrobianos. Universidade Federal de Goiás, Hospital das Clínicas, Coordenação de Farmácia, 1.edição, 57f.

[9] Departamento de Microbiologia da Universidade de São Paulo “Antimicrobianos (antibióticos e quimioterápicos)”. Página visitada em 09/05/2020. http://microbiologia.icb.usp.br/cultura-e-extensao/textos-de-divulgacao/bacteriologia/bacteriologia-medica/antimicrobianos-antibioticos-e-quimioterapicos/

[10] Frost et al. (2018) Cooperation, competition and antibiotic resistance in bacterial colonies. The ISME Journal, 12(6), 1582-1593.

[11] Clardy et al. (2009) The natural history of antibiotics. Current biology, 19(11), R437-R441.

[12] Uppsala Monitoring Centre “Glossary of pharmacovigilance terms”. Página visitada em 09/05/2020. https://www.who-umc.org/global-pharmacovigilance/publications/glossary/

[13] Dias et al. (2007) Vigilância sanitária e gerenciamento do risco em medicamento. Fármacos & Medicamentos, 28-30.

[14] DeLucia et al. (2014) Farmacologia Integrada: uso racional de medicamentos. São Paulo: Clube de Autores, 2v.

[15] Dörr et al. (2019) Bacterial Cell Wall Structure and Dynamics. Frontiers in Microbiology, 10, 2051.

[16] Martinez (2006) Atualização no uso de agentes antifúngicos. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 32(5), 449-460.

[17] Hug et al. (2016) A new view of the tree of life. Nature Microbiology, 1(5), 16048.

[18] Tree of Life Web Project “Explore the Tree of Life”. Página visitada em 10/05/2020. http://tolweb.org/tree/

[19] Zucca & Savoia (2011). Current developments in the therapy of protozoan infections. The Open Medicinal Chemistry Journal, 5, 4.

[20] El Pais “Se não criarmos novos antibióticos, as pessoas morrerão aos 50 ou 60 anos, como antes”. Página visitada em 10/05/2020. https://brasil.elpais.com/brasil/2019/05/23/ciencia/1558635795_212524.html

[21] Agência Fapesp “Neglected diseases continue to require attention despite progress”. Página visitada em 11/05/2020. http://agencia.fapesp.br/neglected-diseases-continue-to-require-attention-despite-progress/30049/

[22] Samuel et al. (2003) Delivery of antimicrobials into parasites. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(24), 14281-14286.

[23] Scientific American “Are viruses alive?”. Página visitada em 11/05/2020. https://www.scientificamerican.com/article/are-viruses-alive-2004/

[24] Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) “Resistência Antimicrobiana: Uso incorreto de antibiótico estimula superbactérias” Página visitada em 11/05/2020. http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/abuso-de-antibiotico-estimula-superbacterias/219201/pop_up?inheritRedirect=false

[25] Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) (2017) Diretriz Nacional para Elaboração de Programa de Gerenciamento do Uso de Antimicrobianos em Serviços de Saúde. GVIMS/GGTES/ANVISA.

[26] Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS) “Novo relatório pede ação urgente para evitar crise de resistência antimicrobiana”. Página visitada em 11/05/2020. https://www.paho.org/bra/index.php?option=com_content&view=article&id=5922:novo-relatorio-pede-acao-urgente-para-evitar-crise-de-resistencia-

[27] World Health Organization (2017) Antibacterial agents in clinical development: an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis.

[28] Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance (2019) No time to wait: Securing the future from drug-resistant infections.

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