O jejum promove alterações no microbioma intestinal e afeta a imunidade, com efeitos positivos sobre o IMC e a pressão arterial


O “estilo de vida ocidental” ─ ou seja, pouca atividade física e uma dieta baseada no consumo de altos teores de açúcar, sal, colesterol e gordura saturada ─ é conhecido por induzir processos inflamatórios e problemas cardiometabólicos, bem como maior ocorrência de obesidade e doenças autoimunes. Por outro lado, dietas que priorizam o consumo de frutas, verduras, legumes e gorduras monoinsaturadas, assim como a dieta DASH (do inglês, Dietary Approaches to Stop Hypertension) e a dieta Mediterrânea, são consideradas eficazes na prevenção e tratamento de várias doenças, incluindo as cardiovasculares [1, 2, 3].

Dentre as doenças induzidas por um estilo de vida pouco saudável, a síndrome metabólica (SM) tem se tornado uma crescente preocupação pelo aumento de sua prevalência em muitos países. A SM está relacionada a um conjunto de fatores de risco que levam ao desenvolvimento de doenças variadas, assim como as cardiovasculares e a diabetes tipo II [4, 5]. No Brasil, estudos recentes têm estimado uma prevalência nacional de SM que vai de 29,6% [6] a 38,4% [7] na população.

Na SM muitos processos bioquímicos envolvidos com o funcionamento normal do corpo são afetados e alguns fatores de risco se destacam [8, 9]. De acordo com a American Heart Association [10], a presença de três ou mais dos seguintes fatores podem estar associados à ocorrência da SM: grande circunferência da cintura, pressão alta, baixos níveis de colesterol HDL (“bom”) e níveis elevados de triglicerídeos e glicose no sangue.

Em pessoas com SM, a coagulação sanguínea excessiva e a inflamação constante e de baixo grau em todo o corpo são comuns, mas não se sabe se elas são as causas ou as consequências da doença [8]. As causas conhecidas são variadas e incluem, por exemplo, as características genéticas de cada indivíduo, resistência à insulina, sobrepeso e envelhecimento, sendo agravadas por um estilo de vida sedentário, uso de determinados medicamentos e tipos de dieta [8, 9].

Na associação entre a dieta e o risco de desenvolver doenças, certos tipos de células de defesa, como as conhecidas “células T” (um tipo de glóbulo branco), parecem atuar de modo central na relação entre a alimentação e sua influência na modulação de patologias [1, 3].

As células T invariantes associadas à mucosa (MAIT, do inglês Mucosal-Associated Invariant T) desempenham papéis importantes na defesa contra infecções bacterianas e virais, atuando também em doenças metabólicas, inflamatórias e  funções deletérias e protetoras do sistema autoimune.

Embora as células MAIT tenham sido inicialmente associadas às mucosas do trato intestinal e dos pulmões, elas também são abundantes no sangue e, principalmente, no fígado. Elas produzem uma ampla gama de moléculas que induzem respostas citotóxicas e inflamatórias, podendo atuar como uma primeira linha de defesa contra infecções (sistema imune inato) e exercer funções deletérias ou protetoras sob condições de doenças autoimunes (sistema imune adaptativo ou adquirido) [1].

Em humanos, as células MAIT são ativadas por intermediários da biossíntese de vitamina B2 presentes em bactérias e leveduras, mas ausentes em mamíferos. Ao contrário das bactérias, os vírus são incapazes de gerar ligantes derivados de vitamina B2; durante uma infecção viral, as células MAIT são ativadas por citocinas produzidas por células do nosso próprio corpo, as quais estimulam a inflamação [11]. As células MAIT também podem ser ativadas independentemente de vitamina B2,  mas tais vias ainda não são bem caracterizadas.

Estudos têm demonstrado que as células MAIT podem migrar do sangue para tecidos infectados e desempenhar um papel protetor em humanos.

Pacientes com sepse bacteriana (também conhecida como “infecção generalizada”) apresentam maior frequência de células MAIT circulantes [12], enquanto que em pacientes com tuberculose causada pela infecção com Mycobacterium, as células MAIT parecem ser recrutadas do sangue e acumuladas nos pulmões [13, 14]. As células MAIT também parecem inibir a replicação viral, com acúmulo nos pulmões de camundongos infectados com o vírus da gripe. Por atuarem em um grande espectro de doenças, as células MAIT são alvos atraentes para potenciais abordagens terapêuticas [11].

A relação entre jejum, células MAIT e microbioma intestinal

Diversos trabalhos têm demonstrado que o microbioma intestinal de pacientes obesos, diabéticos tipo II ou com SM é modificado após alterações na dieta para a perda de peso [15, 16, 17, 18, 19]. A abundância de certos microrganismos também está associada à saúde cardiovascular, por exemplo, existe um enriquecimento das bactérias do filo Firmicutes em pessoas consideradas saudáveis, na comparação com pacientes pré-hipertensos e hipertensos [10]. Embora resultados clínicos benéficos possam ser obtidos após as intervenções alimentares, muitas vezes o efeito sobre o microbioma intestinal é altamente variável.

Um estudo recentemente publicado na revista Nature Microbiology [3] avaliou o papel de dietas do tipo DASH/Mediterrânea sobre os constituintes do sistema imune (o “imunoma”), e também sobre as comunidades de bactérias intestinais (também conhecido como “microbioma intestinal”), mas na presença de um fator adicional: o jejum. Aplicando algoritmos de aprendizado de máquina, predições puderam classificar quais pacientes estariam inclinados a responder positivamente ao tratamento.

Trabalhos com modelos de roedores têm demonstrado que o jejum pode prolongar a sobrevivência e reduzir o aparecimento de doenças [21], podendo ser promissor para a redução do risco cardiometabólico elevado pela dieta ocidental, o que ainda deve ser testado para humanos.

No estudo de Maifeld e colaboradores (2021) [3], cinco dias de jejum seguido por três meses de uma dieta do tipo DASH foi capaz de induzir alterações no microbioma e no imunoma, muitas das quais não foram encontradas em pacientes que empregaram apenas a dieta, sem o jejum. Mesmo que muitas das mudanças pós-jejum possam ser transitórias, o benefício à pressão arterial sistólica (PAS) manteve-se após três meses da intervenção. O jejum seguido por DASH também levou a uma significativa redução do índice de massa corporal (IMC) a longo prazo [3].

Os autores supõem que o microbioma e as células do sistema imunológico parecem “resetar” durante e após a restrição calórica intensa, semelhante a um mecanismo de pré-condicionamento. Assim, dependendo se esse pré-condicionamento ocorreu ou não, a resposta de cada paciente submetido ao jejum + DASH poderá ser diferente.

Isso é sustentado pelo fato de que a DASH sozinha não foi capaz de reduzir a PAS nem o IMC, mesmo que afetando (substancialmente menos) o sistema imune. Segundo os autores, os sujeitos que mais se beneficiaram dos benefícios à PAS foram aqueles que empregaram o jejum + DASH e que inicialmente esgotaram, mas posteriormente enriqueceram, os grupos microbianos produtores e os módulos de genes de produção de ácidos graxos de cadeia curta. Os grupos que não responderam bem aos benefícios do jejum sobre a PAS apresentaram um menor enriquecimento destes grupos microbianos ao longo do tempo. Os autores sugerem que o mecanismo crucial para a melhoria da PAS decorre dos efeitos do aumento da disponibilidade desses ácidos graxos de cadeia curta, seja localmente no intestino (afetando a sinalização imunológica e a permeabilidade intestinal), sistemicamente ou ambos [3].

A redução da pressão arterial pode estar relacionada à disponibilidade de ácidos graxos de cadeia curta produzidos por bactérias do intestino.

Os ácidos graxos de cadeia curta são os principais metabólitos produzidos no cólon do intestino, a partir da fermentação bacteriana de fibras dietéticas e amido resistente [22].

Outros trabalhos também observaram um aumento de bactérias produtoras desses ácidos graxos após o jejum. Em camundongos, o jejum intermitente diminuiu o comprometimento cognitivo induzido pela obesidade e resistência à insulina, sendo associado a um aumento da abundância de Lactobacillus e Odoribacter (produtor de butirato) [23]. Em um pequeno estudo piloto com humanos, o jejum afetou o microbioma de indivíduos saudáveis, enriquecendo vários produtores de ácidos graxos de cadeia curta [24]. Especula-se que esses ácidos graxos desempenham um papel fundamental na regulação neuro-imunológica e endócrina [22].

O jejum também induziu uma profunda mudança nos constituintes do sistema imunológico e correlações significativas foram encontradas entre as células MAIT circulantes e a regulação da PAS [3]. Além disso, a análise revelou que a abundância de microrganismos produtores de ácidos graxos de cadeia curta foi significativamente correlacionada com a circulação de células MAIT produtoras de citocinas pró-inflamatórias, entre outras células de defesa. Porém, a maioria desses microrganismos ainda é relativamente mal caracterizada e descrições adicionais são necessárias para elucidar seus papéis no intestino [3].

O jejum altera o microbioma intestinal, impactando diferentes tipos de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta, as quais têm associação com uma maior circulação de células MAIT e a redução da pressão arterial.

O microbioma intestinal “saudável” é relativamente estável, embora vários fatores como antibióticos, infecções intestinais e mudanças profundas na dieta ou estilo de vida possam induzir mudanças transitórias ou persistentes neste ecossistema. A disbiose (desequilíbrio da “flora” intestinal) já foi observada como uma característica de vários distúrbios inflamatórios, cardiovasculares e metabólicos (por exemplo, obesidade), incluindo hipertensão. Em se tratando de síndromes ou doenças de difícil diagnóstico, a análise do microbioma intestinal pode fornecer importantes estimativas sobre as condições de saúde e dieta, sobretudo com a utilização de modelos de aprendizado de máquina.

É importante ressaltar que o estudo de Maifeld e colaboradores (2021) [3] foi realizado com indivíduos caucasianos e que, apesar de um baixo número de pacientes analisados, os modelos preditivos sustentam a hipótese de que o jejum seguido por uma dieta saudável pode beneficiar a saúde de modo geral, com atuação sobre o microbioma intestinal e constituintes do sistema imunológico.


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Referências

[1] Meslier et al. (2020). Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut, 69(7), 1258-1268.

[2] Jin et al. (2019). Metabolomics and microbiomes as potential tools to evaluate the effects of the Mediterranean diet. Nutrients, 11(1), 207.

[3] Maifeld et al. (2021). Fasting alters the gut microbiome reducing blood pressure and body weight in metabolic syndrome patients. Nature Communications, 12(1), 1-20.

[4] Oliveira et al. (2020). Prevalência da Síndrome Metabólica e seus componentes na população adulta brasileira. Ciência & Saúde Coletiva, 25, 4269-4280.

[5] Costa et al. (2020). Síndrome metabólica: inatividade física e desigualdades socioeconômicas entre idosos brasileiros não institucionalizados. Revista Brasileira de Epidemiologia, 23, e200046.

[6] Vidigal et al. (2013). Prevalence of metabolic syndrome in Brazilian adults: a systematic review. BMC public health, 13(1), 1-10.

[7] Sá & Moura (2010). Fatores associados à carga de doenças da síndrome metabólica entre adultos brasileiros. Cadernos de Saúde Pública, 26, 1853-1862.

[8] U.S. Department of Health & Human Services, National Heart, Lung and Blood Institute, Metabolic Syndrome. Acesso em 05/04/2021. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/metabolic-syndrome

[9] Lutsey et al. (2008). Dietary intake and the development of the metabolic syndrome. Circulation, 117(6), 754-761.

[10] American Heart Association, Metabolic Syndrome. Acesso em 05/04/2021. https://www.heart.org/en/health-topics/metabolic-syndrome/about-metabolic-syndrome

[11] Toubal et al. (2019). Mucosal-associated invariant T cells and disease. Nature Reviews Immunology, 19(10), 643-657.

[12] Grimaldi et al. (2014). Specific MAIT cell behaviour among innate-like T lymphocytes in critically ill patients with severe infections. Intensive care medicine, 40(2), 192-201.

[13] Gold et al. (2010). Human mucosal associated invariant T cells detect bacterially infected cells. PLoS Biol, 8(6), e1000407.

[14] Kwon et al. (2015). Mucosal-associated invariant T cells are numerically and functionally deficient in patients with mycobacterial infection and reflect disease activity. Tuberculosis, 95(3), 267-274.

[15] Louis et al.(2016). Characterization of the gut microbial community of obese patients following a weight-loss intervention using whole metagenome shotgun sequencing. PLoS One, 11(2), e0149564.

[16] Velikonja et al. (2019). Alterations in gut microbiota composition and metabolic parameters after dietary intervention with barley beta glucans in patients with high risk for metabolic syndrome development. Anaerobe, 55, 67–77.

[17]  Roager et al. (2019). Whole grain-rich diet reduces body weight and systemic low-grade inflammation without inducing major changes of the gut microbiome: a randomised cross-over trial. Gut, 68, 83–93.

[18]  Kopf et al. (2018). Role of whole grains versus fruits and vegetables in reducing subclinical inflammation and promoting gastrointestinal health in individuals affected by overweight and obesity: a randomized controlled trial. Nutr. J., 17, 72.

[19] Guevara-Cruz et al. (2019). Improvement of lipoprotein profile and metabolic endotoxemia by a lifestyle intervention that modifies the gut microbiota in subjects with metabolic syndrome. J. Am. Heart Assoc., 8, e01240.

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[21] Di Francesco et al. (2018). A time to fast. Science, 362, 770–775.

[22] Silva et al. (2020). The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication. Frontiers in Endocrinology, 11, 25.

[23] Liu et al. (2020). Gut microbiota mediates intermittent-fasting alleviation of diabetes-induced cognitive impairment. Nat. Commun., 11, 855.

[24] Ozkul et al. (2020). Structural changes in gut microbiome after Ramadan fasting: a pilot study. Beneficial Microbes 11, 227–233.


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