Pesquisadores da USP identificam 7 potenciais medicamentos contra Covid-19


Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) encontraram, através de uma técnica conhecida como reposicionamento de fármacos, sete possíveis medicamentos para inibir a replicação do SARS-CoV-2, vírus causador da Covid-19. A pesquisa foi publicada no Journal of Biomolecular Structure and Dynamics.

Os pesquisadores focaram na investigação de uma enzima, chamada 3CLpro, do SARS-CoV-2, considerada essencial para a replicação do vírus dentro do organismo. Por meio de técnicas de aprendizado de máquina, eles testaram mais de 11 mil moléculas e selecionaram aquelas que mostraram maior afinidade com a molécula-alvo, bem como maior estabilidade dentro do sítio ativo – região da proteína onde ocorre a reação química.

Os medicamentos que envolvem a pesquisa já são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora dos Estados Unidos. Desse modo, facilitaria o avanço para testes clínicos caso sua eficácia seja comprovada in vitro.

“Essas predições computacionais que fizemos elegeram sete moléculas que podem ser promissoras para testes em células. Se funcionarem in vitro, podemos vê-las sendo testadas em humanos. A vantagem de testar remédios que já existem no mercado é que os efeitos de toxicidade e efeitos colaterais já são amplamente conhecidos”, disse Cristiane Guzzo, professora do ICB da USP e coordenadora do estudo, em comunicado publicado pelo ICB-USP. Para a professora, após a validação em ensaios in vitro, os testes clínicos já poderão ser realizados em pacientes com Covid-19.

Atuação da enzima

Contrário a outros estudos, que costumam focar na proteína Spike (S) do vírus, responsável pela interação do vírus com a célula receptora, os pesquisadores do ICB focaram na enzima 3CLpro. “Escolhemos a 3CLpro porque já havia uma quantidade considerável de informação sobre ela, em razão de mais de 15 anos de pesquisa com a 3CLpro do SARS-CoV, referente a epidemia de 2002-2003”, detalha Guzzo.

A 3CLpro do coronavírus é uma protease responsável por quebrar uma cadeia de proteínas virais (poliproteína) em suas subunidades funcionais, o que permite a replicação do RNA e a montagem de novas partículas virais que infectarão outras células. A hipótese é que, ao inibir a 3CLpro, ela não consiga exercer a sua função e o vírus deixe de se replicar e proliferar no organismo, assim, diminuindo a carga viral e a gravidade da doença. 

A descoberta também pode ser importante para estabelecer os critérios e as propriedades que o medicamento deve ter para inibir a enzima 3CLpro.

Métodos

Com o objetivo de simular a interação dos medicamentos com a protease, os pesquisadores elaboraram três modelos matemáticos, utilizando redes neurais artificiais e dois modelos de regressão. Esses modelos quantitativos, conhecidos como QSAR, tiveram como base informações da literatura sobre moléculas que já eram conhecidas por terem propriedades inibitórias contra a enzima 3CLpro.

Por meio modelos quantitativos, foi realizado um teste com 11 mil moléculas, em que 2.500 foram descartadas por terem baixa afinidade à enzima. Entre os 8.500 compostos que seguiram, foram selecionadas 14 moléculas com propriedades farmacológicas, isto é, fármacos para tratamento de enxaqueca, doenças respiratórias, ação antimicrobiana e produtos naturais. Essas moléculas foram submetidas a uma simulação computacional com a enzima 3CLpro.

“Para inibir a enzima, não basta só alta afinidade predita, é preciso que a molécula consiga se manter ligada ao alvo. Caso contrário, a função da enzima é reativada”, esclarecem os pesquisadores. Após a simulação entre a enzima e as 14 moléculas, sobraram apenas sete compostos.

“Nós vimos que os melhores compostos são aqueles que interagem favoravelmente com cinco resíduos específicos de aminoácidos da enzima. Portanto, esses resíduos podem ser usados para descobrir outros inibidores”, explica o pós-doutorando Anacleto Silva de Souza, primeiro autor do artigo.

Os pesquisadores declaram que agora pretendem trabalhar para confirmar essas predições em experimentos bioquímicos, por meio de clonagens da 3CLpro. Se a descoberta for validada, a expectativa da equipe é estabelecer parcerias com outros laboratórios do Instituto para testar os fármacos in vitro.


Foto: Freepik


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Bruna Faraco
Jornalista formada pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), radialista e fotógrafa.

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