Pesquisadores descobrem mutação genética que desencadeia leucemia aguda grave

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Pesquisadores do Centro Infantil Boldrini, no Brasil, e do Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM), em Portugal, descobriram que um tipo agressivo de leucemia linfoide aguda (LLA), câncer mais comum em crianças, é provocado por uma mutação no gene que produz uma proteína envolvida com a imunidade (IL-7R). Os achados foram publicados na revista científica Nature Communications.

O pesquisador do Centro Infantil Boldrini e autor do estudo, José Andrés Yunes, disse à Agência Fapesp que, a partir de modelo animal desenvolvido no Brasil, foi possível observar que a ativação contínua da função da proteína IL-7R, mesmo que em níveis fisiológicos de sua expressão, desencadeia a proliferação exagerada de leucócitos (glóbulos brancos) da família dos linfócitos, originando a leucemia aguda grave. 

“O achado é importante, pois, tendo um maior entendimento no nível molecular da doença e suas causas genéticas, é possível propor novos tratamentos, principalmente para os casos de recidiva ou em que o tratamento convencional não funciona”, destaca.

A pesquisa identificou que a mutação no gene produtor da IL-7R, além de desencadear a leucemia, também estimula novas mutações em outros genes – como o PAX5 e KRAS – responsáveis pela progressão da doença.

A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma patologia maligna dos glóbulos brancos caracterizada pela proliferação exagerada de células B – progenitoras dos linfócitos. Atualmente terapias convencionais, como a quimioterapia, são eficazes em até 90% dos casos. No entanto, por serem tratamentos difíceis, a média de cura no Brasil está entre 40% e 50%. Nos adultos o sucesso terapêutico é pior que nas crianças, com 30% a 40% de sobrevida.

“A leucemia desenvolvida nos camundongos se assemelha a um subtipo da doença denominado “ph-like”, que é um tipo mais agressivo de leucemia aguda grave e acomete tanto crianças quanto adultos, mas é mais frequente nos adolescentes e adultos jovens”, conta o pesquisador.

De acordo com Yunes, o nome é “ph-like” porque esse tipo de leucemia apresenta um padrão de expressão gênica típico da chamada LLA ph+, que é uma leucemia caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (ph) resultante da translocação t(9;22). Assim como a LLA ph+, as LLA ph-like apresentam hiperativação de proteína tirosina quinase, que é o que o IL-7R acaba ativando também.

Os autores do estudo produziram na pesquisa dois modelos de camundongo transgênico. O roedor desenvolvido no Brasil foi o que se mostrou mais eficiente para a realização da pesquisa e o entendimento da oncogênese, que poderá ser utilizado em novos estudos sobre a doença. 

Yunes explica que, geralmente, as células costumam controlar a produção do IL-7R para assim evitar a ativação descontrolada da proteína. Segundo ele, isso ocorre principalmente pelo controle no nível da transcrição, que é quando o gene é transcrito em um RNA mensageiro.

Segundo os pesquisadores, diferentemente de outros estudos sobre genes relacionados com o aparecimento e crescimento de tumores, para a pesquisa foi desenvolvido um modelo de camundongo transgênico que simulava a mutação no gene IL-7R sem, no entanto, alterar seu controle de transcrição. 

Desse modo, foi possível fazer com que a proteína IL-7R mutante continuasse sendo produzida nos mesmos estágios da maturação do linfócito e com a mesma intensidade. “Assim, o efeito da mutação pode ser avaliado em níveis fisiológicos normais. Era um modelo que poderia não funcionar tão bem como de fato funcionou, mas optamos por ele espelhar melhor aquilo que ocorre em humanos”, aponta”, conta Yunes.

Após analisar como a doença era ativada nos animais, as equipes de pesquisadores brasileiros e portugueses realizaram estudos do sequenciamento genômico nas células leucêmicas a fim de identificar quais outros genes estavam alterados. Em Portugal, eles ainda realizaram o sequenciamento das células pré-leucêmicas.

Além disso, os autores do estudo também realizaram análises no exoma – parte do genoma onde ficam os genes codificadores de proteína e, portanto, onde há mais chance de ocorrerem mutações causadoras de doenças. Por fim, foram analisados todos os dados conjuntamente.

“Em Portugal foram testadas algumas drogas que inibem os efeitos moleculares do IL-7R. Foram realizados estudos com painéis de fármacos que poderão, no futuro, serem testados em animais e depois em humanos até que se comprove a sua efetividade. De qualquer forma, são achados importantes, pois permitem também propor o tratamento mais indicado para cada paciente a partir da identificação dessas alterações”, conclui o pesquisador.


Foto: Freepik


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