Pesquisadores da USP identificam novo alvo terapêutico para o tratamento da sepse


Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e demais colaboradores realizaram um estudo que apresenta uma nova estratégia para prevenir complicações associadas à sepse, popularmente conhecida como infecção generalizada. O artigo foi publicado na revista científica Blood, e o trabalho conduzido no Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP sediado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

O principal objetivo da pesquisa é inibir a ação de uma proteína chamada gasdermina D, o que os autores mostraram ser possível com um medicamento já aprovado para uso humano e originalmente indicado para combater a dependência de álcool: o dissulfiram.

“Já sabemos que a droga é segura, pois está em uso desde os anos 1950, e estamos propondo seu reposionamento para o tratamento da sepse. Vimos que funciona nos testes in vitro e em animais. Agora é necessário um ensaio clínico para avaliar sua eficácia em pacientes sépticos”, disse à Agência Fapesp Camila Meirelles Silva, pós-doutoranda no CRID e primeira autora do artigo.

A pesquisa

Para o estudo, parte dos experimentos foi realizado com leucócitos isolados de pacientes com sepse internados há 24 horas, sendo 12 homens e 12 mulheres. As análises feitas em microscópio confocal mostraram as NETs, um mecanismo imune conhecido como “rede extracelular liberada por neutrófilos”, sendo liberadas in vitro por grande parte dessas células. Além disso, os testes indicaram que nos neutrófilos dos pacientes havia uma grande quantidade de gasdermina D na forma ativa, assim como foi observado nos neutrófilos isolados de camundongos sépticos.

“A gasdermina D é uma proteína formadora de poros. Trabalhos anteriores mostraram que, quando essa molécula é ativada na célula, ela forma poros [buracos] na membrana nuclear que permitem a saída do material genético para o citosol. Em seguida, outros poros são abertos pela gasdermina D na membrana plasmática, possibilitando a liberação de todo esse conteúdo para o meio extracelular. Nós comprovamos que na sepse a proteína também atua dessa forma”, relata Silva.

Os experimentos in vivo foram feitos com camundongos que foram submetidos a um procedimento para induzir um quadro de sepse. Um grupo dos roedores expressava normalmente a gasdermina D, já o outro grupo era composto de roedores geneticamente modificados para não produzir essa proteína em nenhuma célula do corpo (camundongos nocaute para gasdermina D).

“Quando induzimos a sepse, observamos que os animais nocaute produziam menor quantidade de NET, desenvolviam menos lesão de órgãos [não apresentaram edema pulmonar, ao contrários dos demais] e sobreviviam mais”, explica a pesquisadora.

Segundo os pesquisadores, os testes in vitro com as células dos camundongos nocaute confirmaram que, mesmo na presença de LPS – molécula presente na membrana de bactérias patogênicas que o sistema imune costuma interpretar como um sinal de perigo –, os neutrófilos não se rompem e não liberam suas armadilhas.

Além do mais, nos testes in vitro, os pesquisadores observaram que, após o tratamento com o fármaco, tanto os neutrófilos humanos quanto os de camundongo paravam de liberar as NETs quando estimulados com LPS. Em outro experimento, os neutrófilos isolados de pacientes sépticos foram incubados com o medicamento e foi possível observar que o tratamento inibiu o processo de liberação das redes neutrofílicas.

Por último, os camundongos com sepse foram tratados com dissulfiram e sua evolução foi comparada com a dos roedores que não foram tratados. Nos que receberam a droga, os autores do estudo observaram menor lesão tecidual, o que inclui menos edema pulmonar, menor quantidade de NET no sangue e melhora no prognóstico, visto que 60% sobreviveram em comparação com 20% no grupo não tratado.

O professor da FMRP-USP e coordenador do CRID, Fernando de Queiroz Cunha, conta que o fato de a produção do dissulfiram ter sido encerrada no Brasil em 2019 tem dificultado a realização de um ensaio clínico pela equipe de pesquisa.

“Era um medicamento tão barato que a empresa resolveu tirar do mercado e hoje os psiquiatras que tratam dependentes de álcool precisam importar. Como alternativa, estamos negociando com uma farmacêutica nacional o desenvolvimento de uma molécula levemente modificada, que poderia ser patenteada e disponibilizada no mercado nacional”, conta.

O pesquisador aponta ainda que, para os próximos passos da pesquisa, a equipe do CRID pretende testar se o dissulfiram pode ser usado para prevenir lesões em órgãos de pacientes com Covid-19. Isso porque um estudo anterior dos autores mostrou que as NETs participam do quadro de inflamação descontrolada desencadeado pelo SARS-CoV-2, vírus causador da Covid-19.


Foto: Freepik


LEIA MAIS
Sepse: o que é, causas, sintomas e tratamento

Bruna Faraco
Jornalista formada pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), radialista e fotógrafa.

Faça um comentário

Deixe seu comentário

Artigos Relacionados

Redes Sociais

3,814FãsCurtir
603SeguidoresSeguir
56SeguidoresSeguir

Atualizações